La Chiesa di San Severo al Pendino fu fondata nel 1448 insieme alla struttura dell’ospedale ad esso attiguo, da Pietro Caracciolo, abate della chiesa di San Giorgio Maggiore; il nome originario della struttura era quello di Santa Maria a Selice.
La chiesa nel 1550 fu concessa ai padri Domenicani che nel 1587 acquistarono anche il vicino Palazzo Como che fu convertito in convento.
Tra il 1599 e il 1620 l’antica struttura della chiesa viene demolita e ricostruita sulle rovine con un progetto realizzato da Giovan Giacomo Di Conforto.
In seguito, nella prima metà del XVIII secolo la chiesa venne rifatta sotto lo stile barocco; inoltre, venne realizzata una pregevole scala con balaustra finemente scolpita in piperno (la scala è ancora visibile nelle antiche stampe del primo Ottocento del D’Ambra).
Nel 1818 venne anche utilizzata come sede dell’Archivio di Stato, poi, con il ritorno dei religiosi, il complesso venne ancora una volta rimaneggiato nel 1845 da Filippo Botta; tuttavia, nel 1863 i religiosi vennero soppressi e dopo dieci anni la parte posteriore dell’edificio fu riutilizzata come Ritiro dell’Ecce Homo.
Con i lavori di via Duomo la chiesa venne privata della facciata barocca e delle prime due cappelle, diminuendo la lunghezza della navata e sostituendo la facciata con una più semplice in stile neorinascimentale.
Durante la seconda guerra mondiale venne utilizzata come rifugio antiaereo, mentre venne danneggiata dal terremoto del 1980.
Dopo cinquant’anni dalla fine della guerra, il tempio è stato riportato al suo antico splendore, riconducendo la struttura alla sua architettura originaria; l’immobile è stato restaurato dalla Soprintendenza dei Beni Ambientali ed Architettonici.
La chiesa ha comunque perso la propria funzione di luogo di culto; è stata infatti sconsacrata ed è adibita periodicamente per mostre e convegni di vario genere.